Isala Academie

Kern WMO: bescherming proefpersoon
De WMO is tot stand gebracht om proefpersonen extra (rechts)bescherming te kunnen bieden:

• De proefpersoon moet schriftelijk worden geïnformeerd over het onderzoek.
• Een arts die niet bij het onderzoek is betrokken, moet beschikbaar zijn om de proefpersoon te informeren.
• De proefpersoon moet schriftelijk toestemming geven voor deelname aan het onderzoek.
• Er moet een verzekering zijn afgesloten voor schade bij de proefpersoon, die door het onderzoek is ontstaan.
• Het onderzoek moet getoetst worden aan de eisen van de WMO.
• Onderzoek met kinderen en wilsonbekwame volwassenen moet aan extra eisen voldoen.

METC
De overheid ziet erop toe dat onderzoek met mensen aan de wettelijke eisen voldoet. Er zijn hiervoor speciale medisch-ethische toetsingscommissies (METC’s) in het leven geroepen. Elk onderzoeksvoorstel moet door een dergelijke commissie zijn goedgekeurd, voordat het uitgevoerd mag worden. In bepaalde gevallen gaat de Centrale Commissie in Den Haag (CCMO) over de goedkeuring.

Wat wordt bedoeld met 'medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen'?

De Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek (WMO) zegt het volgende over medisch-wetenschappelijk onderzoek:

Artikel 1:
Onder medisch-wetenschappelijk onderzoek in de zin van de WMO wordt verstaan: medisch-wetenschappelijk onderzoek waarvan deel uitmaakt het onderwerpen van personen aan handelingen of het opleggen aan personen van een bepaalde gedragswijze.

De CCMO geeft de volgende toelichting op dit artikel 1 van de WMO:

[…] en het onderzoek gericht is op het verkrijgen van medische inzichten, ongeacht of die inzichten strekken tot toepassing in de gezondheidszorg/geneeskunde, de natuurwetenschappen, de voedingsmiddelenindustrie of enige andere tak van wetenschap of industrie.

(Uit: Handleiding voor de toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen – 2002, pagina 36.)

Wanneer valt onderzoek onder de WMO?

Onderzoek valt onder de WMO als aan de volgende twee voorwaarden is voldaan:

• er is sprake van medisch-wetenschappelijk onderzoek; en
• de proefpersonen worden aan handelingen onderworpen, en/of aan de proefpersoon wordt een bepaalde gedragswijze opgelegd.

Zie art 1, eerste lid, onder b WMO

Handelingen
Statusonderzoek/dossieronderzoek valt om die reden dus niet onder de WMO: aan de tweede voorwaarde is niet voldaan. Op dergelijk retrospectief onderzoek met behulp van gegevens uit patiëntendossiers is alleen de Wet inzake de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO) van toepassing. En verder natuurlijk in voorkomende gevallen de Wet bescherming persoonsgegevens (Wbp).
Een bloedafname voor wetenschappelijk onderzoek valt wel onder de WMO: de persoon wordt aan een handeling onderworpen. Ook het meeste geneesmiddelen-onderzoek valt onder de WMO, om dezelfde reden (zie hiervoor verder de vraag over fase IV-geneesmiddelen-onderzoek).

Gedragswijze
In de praktijk betekent dit dat medisch-wetenschappelijk onderzoek WMO-plichtig is zodra op de een of andere manier inbreuk wordt gepleegd op de psychische integriteit van de potentiële proefpersoon. Wetenschappelijk onderzoek waarbij eenmalig urine moet worden ingeleverd valt dan ook meestal niet onder de wet. Onderzoek waarvoor drie weken lang urine moet worden ingeleverd, wel.
Het eenmalig invullen van een enquête valt in het algemeen niet onder de wet. Gaat het echter om een enquête met lastige vragen (bijvoorbeeld seksueel gedrag, psychisch welbevinden) of een (erg) lange vragenlijst, dan valt zo´n onderzoek weer wel onder de WMO.

Definitie van medisch-wetenschappelijk onderzoek
De WMO geeft geen definitie van het begrip medisch-wetenschappelijk onderzoek. Daardoor is het op voorhand niet altijd duidelijk of het onderzoeksprotocol op grond van de wet beoordeeld dient te worden. Een vergelijkbare kwestie speelt bij studies met (rest-) embryo's en de Embryowet. Om het veld van dienst te zijn, heeft de CCMO eind 2005 een definitie geformuleerd die behulpzaam kan zijn bij de beantwoording van de vraag of een studie wel of niet onder de WMO valt.

De definitie luidt als volgt:
'Medisch-wetenschappelijk onderzoek is onderzoek dat als doel heeft het beantwoorden van een vraag op het gebied van ziekte en gezondheid (etiologie, pathogenese, verschijnselen/symptomen, diagnose, preventie, uitkomst of behandeling van ziekte), door het op systematische wijze vergaren en bestuderen van gegevens. Het onderzoek beoogt bij te dragen aan medische kennis die ook geldend is voor populaties buiten de directe onderzoekspopulatie.'

Van belang is dat de resultaten en conclusies uit het onderzoek kunnen leiden tot algemene geldende uitspraken die niet in tijd en plaats gebonden zijn. Studies die men uitvoert in verband met een kwaliteitsanalyse van twee verschillende laboratoriuminstrumenten met als doel te onderzoeken of het overstappen naar een goedkoper instrument mogelijk is en alleen een lokaal doel dient, zal niet gezien worden als medisch-wetenschappelijk onderzoek.

Met deze definitie en uitleg hoopt de CCMO voor het veld meer duidelijkheid te scheppen. Maar dit betekent niet dat er geen twijfelgevallen zullen meer zijn. Het advies van de CCMO is dan ook bij twijfel het onderzoeksprotocol voor te leggen bij een erkende METC of de CCMO met de vraag of het onderzoek onder de wet valt. Uitspraken van de CCMO over dergelijke twijfelgevallen kunnen in de toekomst aanleiding zijn om de definitie verder aan te scherpen ten einde het veld zo goed mogelijk voor te lichten over de reikwijdte van de wet.

Valt alleen geneesmiddelenonderzoek onder de WMO?
Nee. Al het medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen valt onder de WMO. Dus niet alleen geneesmiddelen-onderzoek, maar ook bijvoorbeeld verpleegkundig onderzoek, fysiotherapeutisch onderzoek en psychologisch onderzoek kunnen onder de WMO vallen. Onderzoek dat onder de WMO valt, moet vooraf door een erkende METC of de CCMO worden getoetst. Leg bij twijfel uw onderzoek voor aan een METC of de CCMO.

Wij zijn bezig een fase IV-geneesmiddelen-onderzoek op te zetten. Het geneesmiddel is al geregistreerd. Moet het onderzoek dan nog worden getoetst?
Dat hangt ervan af. De WMO geldt voor al het medisch-wetenschappelijk onderzoek waarbij personen aan handelingen worden onderworpen of hen gedragsregels worden opgelegd. Het maakt hierbij niet uit of het fase I of fase IV-onderzoek betreft, of dat het met een wel of niet geregistreerd middel wordt uitgevoerd.

Als u voor een fase IV-onderzoek alleen gebruik maakt van bestaande patiëntgegevens, valt de studie niet onder de WMO (statusonderzoek). De patiënt mag dan niet, in het kader van het onderzoek, een ander middel voorgeschreven krijgen.

Ons onderzoek bestaat enkel uit een vragenlijst die door de proefpersoon moet worden ingevuld. Is dit WMO-onderzoek?
Dat hangt van het onderzoek af. Als de belasting die het invullen van de lijst voor de proefpersoon met zich mee brengt groot is, valt het onderzoek onder de WMO en moet het dus worden getoetst. Is de belasting klein, dan valt het onderzoek niet onder de WMO. De mate van belasting hangt onder meer af van de grootte van de vragenlijst en het onderwerp van de vragen.

Bij twijfel kunt u deze vraag het best voorleggen aan een METC, of aan de CCMO.

Hoe registreer ik mijn onderzoek en welke registers zijn er?

Vanaf 1 juli 2005 moet u klinisch onderzoek, voordat het gestart wordt, registreren in een openbare databank. Alleen dan komt uw onderzoek in aanmerking voor publicatie in een medisch vaktijdschrift.

Registers
De redacteuren van het International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) hebben een lijst van registers opgesteld die voldoen aan hun eisen voor publicatie van klinisch onderzoek. Bruikbare registers zijn:

• www.clinicaltrials.gov;
• isrctn.com.

Andere goedgekeurde registers worden te zijner tijd gemeld op www.ICMJE.org

ABR-formulier
Ook is de CCMO in overleg met de redacteuren van de tijdschriften. Het ABR-formulier zal worden aangepast, zodat het voldoet aan de eisen van de editors. Wanneer u in het ABR-formulier aangeeft akkoord te gaan met openbaarmaking via de CCMO-website, bent u ervan verzekerd dat u het manuscript aan de tijdschriften kunt aanbieden.

Meer informatie
Welke tijdschriften maken deel uit van de IMCJE? Wat is hun definitie van een 'klinische studie'? Hoe gaat registratie in zijn werk? En hoe gaan tijdschriften om met onderzoek dat is gestart na 1 juli 2005? Zie voor de antwoorden op deze en andere vragen de FAQ public disclosure clinical trials (pdf).

Wanneer gebruik je een IB/IMPD of SPC?

D2: IMPD (of SPC indien van toepassing), incl. lijst met relevante trials met het geneesmiddel voor onderzoek .

In een Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) staan gegevens over de kwaliteit, productie en controle van het geneesmiddel voor onderzoek. Dit betreft informatie over het actieve product, placebo en referentieproduct (indien van toepassing). Tevens bevat het een samenvatting van de gegevens van alle klinische en niet-klinische studies. Voor dit laatste kan ook worden verwezen naar de Investigator’s Brochure.

Een voorbeeld van een Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) is te vinden op de website van de CCMO (www.ccmo.nl, zoek op ‘manual’). 

Als een product geregistreerd is kan worden volstaan met een SPC-tekst (SPC: summary of product characteristics) als deze beschikbaar is. Op de website van het CBG (www.cbg-meb.nl) staan van vele geneesmiddelen de SPC tekst (in Nederlands: samenvatting van de productinformatie, IB1-tekst). Ook staat er een verwijzing voor de template van een SPC-tekst. 

Zie verder hoofdstuk 2.2. van de Instuction Manual, welke te vinden is op de website van de CCMO (www.ccmo.nl).

D1: Investigator’s Brochure

Een Investigator’s Brochure is een samenvatting van de klinische en pre-klinische gegevens over het/de onderzoeksproduct(en) die van belang voor de bestudering van het/de onderzoeksproduct(en) bij proefpersonen.

In hoofdstuk 7 van de guideline voor Good Clinical Practice (CMPM/ICH135/95) staat beschreven waar een Investigator’s Brochure aan moet voldoen. Zie: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013595en.pdf . 

De IB moet tenminste jaarlijks worden geëvalueerd en indien nodig worden herzien. Een frequentere revisie kan passend zijn, afhankelijk van het ontwikkelingsstadium en het beschikbaar komen van nieuwe informatie. Relevante nieuwe informatie kan echter ook zo belangrijk zijn dat die overeenkomstig GCP regels verstrekt moeten worden aan de oordelende WMO-toetsingscommissie en de bevoegde instantie, voordat één en ander in een herziene IB wordt opgenomen.

De IB mag daarom niet ouder dan 1 jaar oud zijn tenzij uit de jaarlijkse evaluatie is gebleken dat herziening niet nodig was. Het moet dan wel duidelijk zijn dat de IB minder dan een jaar geleden geëvalueerd is.

Tevens moet alle relevante informatie over de veiligheid van het product dat nog niet in het IB is opgenomen worden ingediend. Deze informatie is vooralsnog beperkt tot een overzichtslijst van de SUSAR’s die zijn voorgevallen. Bij deze overzichtslijst moet een beoordeling van de verrichter worden bijgevoegd waarin duidelijk wordt aangegeven of deze informatie al dan niet consequenties heeft voor de veiligheid van de proefpersonen. Indien iedere SUSAR afzonderlijk door de verrichter is beoordeeld dan volstaat, in plaats van een samenvattende beoordeling, een verklaring in de aanbiedingsbrief waarin wordt aangegeven of deze SUSAR’s gevolgen hebben voor de proefpersonen die deelnemen aan de betreffende studie. 

Voor geregistreerde producten waarvan de farmacologische aspecten van het product bekend zijn bij de arts/onderzoekers, is een uitgebreide Investigator’s Brochure niet altijd nodig. Eventueel kan worden volstaan met een product informatie brochure of de bijsluitertekst, op voorwaarde dat deze wel alle informatie bevat die van belang is voor de onderzoeker. 

Voor geregistreerde producten die in een onderzoek gebruikt worden voor een andere indicatie dan waarvoor het middel geregistreerd is geldt deze uitzondering niet.

Zie verder hoofdstuk 2.2. van de Instruction Manual, welke teManual, welke te vinden is op de website van de CCMO ( www.ccmo.nl , zoek op ‘manual’).

Welke tekst kan ik gebruiken in de Patiënten InFormatie (PIF) voor vrouwen met een zwangerschapswens?

De METC stelt hiervoor de volgende tekst voor:

’Bij zwangerschapswens wordt u verzocht contact op te nemen met de onderzoeker, in verband met mogelijke bijwerkingen van het geneesmiddel die schade of dood van een ongeboren kind kunnen veroorzaken.’